Esta población se denominó en un comienzo "Estación Renca", ya que estaba muy cerca de este pueblo. En el año 1925 se realiza el cambio de nombre por el de Tilisarao, que responde a la denominación de una sierra cercana al poblado. El decreto que define la fundación es del 21 de setiembre de 1889, aunque pasaron muchos años hasta que se establecieron las primeras poblaciones. El primer pozo de agua perteneció al ferrocarril y las vías llegaron hasta Tilisarao en el año 1904, fecha en que muchos tomaron como de la fundación original del pueblo.

En torno al tren se fueron desarrollando los primeros caseríos, alimentado por pobladores de las vecinas localidades de San Pablo y Renca.

A partir de 1908 llegaron los primeros inmigrantes provenientes del norte de Italia, principalmente de la región Piamontesa, que se afincaron en estas tierras y se dedicaron a la actividad agrícola.
Muy pronto arribaron también inmigrantes de otros países como españoles o árabes (sobre todo sirio libaneses).

Tilisarao está enmarcado entre las Sierras de San Luis y de los Comechingones, lo que brinda a los turistas un marco inigualable para un verdadero descanso.
Se puede visitar la Capilla de Nuestra Señora Inmaculada, donde se registró una misteriosa aparición de la Virgen. Desde el año 1992, anualmente cada 15 de junio se festeja la aparición de la Virgen con la misa y una procesión; congregando a miles de fieles de la comunidad y también de comunidades vecinas, que la siguen desde aquel día, tanto para el Rosario diario, como en las misas que se celebran domingo por medio en la capilla.

A tan sólo 8 kilómetros se encuentra Renca, que es una pequeña localidad situada a orillas del río Conlara. Su iglesia conserva una imagen de Cristo en agonía, que fue tallado con hacha sobre el tronco de un espinillo.